Journal Club

Nature. 2010 Jun 24;465(7301):1033-8.
A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology.
Poliseno L, Salmena L, Zhang J, Carver B, Haveman WJ, Pandolfi PP.

【論文の要旨】 がん抑制遺伝子である PTEN は、ハプロ不全を示すことからその量の調節ががん抑制に重要であることが知られている。 また PTEN の発現は複数の miRNA により制御されていることがこれまでに明らかになっている。PTEN にはプロセス型 偽遺伝子 (mRNA が逆転写によりゲノムに挿入され生じた偽遺伝子) PTENP1 が存在し、両者は 3’UTR の miRNA 標 的配列を含め塩基配列が高度に保存されている。PTENP1 はタンパク質をコードしない ncRNA であるが、ほとんどの組 織で発現している。本論文では PTENP1 が PTEN を標的とする miRNA のデコイとなって PTEN の発現に影響を与え る可能性を検証した。 PTENP1 の 3’UTR 領域を高発現させると PTEN の発現が mRNA、タンパクレベルで上昇し、細胞増殖が抑制された (PTEN 発現亢進の効果は Dicer 依存的であることから、miRNA を介したものであることも示している)。一方、PTENP1 ノックダウンにより PTEN の発現が低下し、細胞増殖が亢進した。正常およびがん組織において PTENP1 と PTEN の発 現は正の相関があり、がん組織のサンプルにおいて PTENP1 遺伝子座の欠失と (それに対応するように) PTEN 発現 の低下が認められた。がん関連遺伝子のいくつかには PTEN と同様な miRNA 標的配列が保存された偽遺伝子が存 在する。そのひとつである K-Ras においても偽遺伝子の 3’UTR の高発現で K-Ras の発現、および細胞増殖が亢進し たことから、PTEN-PTENP1 の関係と同様な偽遺伝子による miRNA のデコイメカニズムがはたいていることが示唆さ れる。上記の結果から、偽遺伝子由来の転写物が内在的な miRNA のデコイとして機能遺伝子の発現に影響を与えて いること、さらにそれががん化・がん抑制に寄与していることが明らかとなった。

年会事務局の片隅から

いよいよ来週から、RNA学会年会-RNA2010Tokyoが始まります。今回、幸か不幸か年会事務局の一員に名を連ねることになり、せっかくなので舞台裏話の一つもあればと内心思っていたのですがもちろんそうそう話題にするようなこともなく、最近は毎日がカウントダウンな中で粛々と準備を重ね、期間中の慌ただしさは避けようがありませんが、事前の準備はあらかた片がついたと言えそうな状況です。そういうことを言う時に限って重要な見落としがあるのかもしれません。(……ここでのコメントは年会の公式見解とはひとまず無関係であるということでお願い致します)
今年の年会は今のところ最大の参加者数と演題数が見込まれています。昔の人は「有朋自遠方来不亦楽乎」と言ったそうですが、本当か嘘か、"朋"には学問上の同じ志を持つ者という意味があり、互いの学問上の進展を知ることができるのは嬉しいことだ、という解釈もあるのだとか。これはちょっと出来過ぎた話な気がしますが、昔(?)と変わらず活気と熱気にあふれた年会になればと思っています。
ところで初日の夜に"ポスター&ビア"という謎の項目があり、結局はタイトル通りで謎も何もないのですが、正式には何のお知らせも説明もしてないため敢えて野暮ったく解説しますと、2日間では物足りないポスターセッションを、"ポスターセッション０"とでも称すべきフリーな形式で設け(軽飲食付で)盛り上がっていただこうということになります。早々に議論の場が会場から夜の街に移ってしまい気づけば人が少なくなってしまうのでは？と多少の自戒も込めた懸念もあります。が、ここにも書きましたし心配無用といったところでしょう。 (もちろん何かしらアナウンスもしますので)
昔の人は「人不知而不慍不亦君子乎」とも言ったそうです。人間の活動の本質は昔から大して変わってないのかもしれませんが、今の時代に置き換えてみると色々考えさせられる点は多いです。

ということで、貴重な体験をさせていただいたことに感謝すると共に、今年の日本の夏、"東京RNA祭り"で皆さまとお会いできることを楽しみにしています。

鈴木

Journal Club

Cytoplasmic compartmentalization of the fetal piRNA pathway in mice.
Aravin AA, van der Heijden GW, Castañeda J, Vagin VV, Hannon GJ, Bortvin A.
PLoS Genet. 2009 Dec;5(12):e1000764. Epub 2009 Dec 11

マウスの雄の生殖細胞では、piRNA 経路やde novo DNA methylationによりトランスポゾンの活動が抑制される。piRNAはPIWI タンパクと相互作用し、トランスポゾンに対する防御機構として働くと言われているが、その生合成過程や詳細な機能などは未知の部分が多い。
今回のBortvinらの研究により、雄のマウスの胎生期始原生殖細胞において①piRNA経路が空間的、機能的に区分されていること、②トランスポゾン抑制への関与が示唆されているMAELが、piRNA経路において重要な働きをしていることが明らかとなった。

① 胎生期のpiRNA経路で働く主要な因子であるMIWI2とMILIの局在を調べた結果、MIWI2-TDRD9-MAELとMILI-TDRD1は細胞質において異なるコンパートメントに存在することが明らかとなり、前者をpiP-body、後者をpi-bodyと名付けた。piP-body とpi-bodyは近接した領域に存在していた。また、piP-bodyはmRNAの分解やタンパク質の翻訳抑制に関わる因子も含んでおり、piRNA経路がmRNA分解/タンパク質翻訳抑制と協調して働いている可能性が示唆された。

② Mael mutantの生殖細胞では、MIWI2の局在異常、piRNAの減少、de novo DNA methylationの遅れなどが見られ、MAELがpiRNA経路のうちMIWI2依存的な段階に関わっていることが明らかとなった。また、Mael mutantでは、トランスポゾンの一つであるL1にコードされているORF1pタンパクの発現に影響が見られた。このことから、MAELがトランスポゾンの発現抑制に関与する因子であることが示唆された。

Long noncoding RNA探し

Long noncoding RNA genes: conservation of sequence and brain expression among diverse amniotes.
Chodroff RA, Goodstadt L, Sirey TM, Oliver PL, Davies KE, Green ED, Molnar Z, Ponting CP.
Genome Biol. 2010 Jul 12;11(7):R72.
こういうタイトルの論文は大変心臓に悪いのですが、その一方、アフリカのサバンナで同志に出会ったような心強さも感じます。

以前泊さんが紹介されていた論文にもありましたが、これだけ時代が進んでも、「大きなRNA」、すなわち高等真核生物のゲノムから大量に転写されているとされるmRNA-likeなノンコーディングRNAがいったいどれぐらい重要な生理機能を持っているか、ということについては、いろんな人がいろんなことを言っていて、きちんとしたコンセンサスはありません。研究者人口が少ないというのがその一番の理由だと思いますが、やっている人がふがいないというのも大きな理由かもしれません。反省。

この論文でも、３種類のノンコーディングRNAを報告していますが、機能的なことには言及はありません。ただ、論文の骨子としては、ヒトとマウスのように進化的に非常に近い種間では、あまり機能的に重要でなくても、ある程度の配列の保存が見られてしまうだろう。従って、多少進化的に離れた脊椎動物を比較して、それでたとえば配列なり発現パターンが似ているものがあれば、機能的に重要なのではないか。ということを主張しているわけです。オポッサムとニワトリの脳の同じような領域に発現しているノンコーディングRNAを面白い！と思うかどうかはともかくとして、引いてしまう人の方が多いとは思うのですが、こういった知見が積み重ねられていくことは重要だと思います。

ちなみになんで３種類なの？という疑問が当然わいてくるわけですが、Fantom3 clone set で「ノンコーディング」として登録されている3122種類のうち、種間で保存された予想タンパク質を「コード」しているものをはずし、タンパク質をコードしている遺伝子のそばにある物をはずし、しかもトリなどの進化的に離れた種でも保存されているもの、といった絞り込みをすると３種類になるそうです。性格の悪い僕はこの絞り込みで重要な物が落ちていますように、なんて思ってしまうのですが、そういうことを思っているから天罰が下って仕事がすすまないのでしょうか。。。

中川

学会ネタで、、、

シアトルでの学会の雰囲気。行ってみたかったですね。ちなみにポスターは見るにしても、発表するにしても、愛ですよ、愛。学会はいつでも、一つの恋の終わりであり、始まりだと思います。惚れ直すのも良し、目移りするのも良し。書を捨て町へ出よ、ではないですが、自分の仕事への独りよがりな愛を客観的に見ることのできる貴重な機会、が、学会の醍醐味でしょう。また、若いときは、プライベートでも、いろいろあったりなんかしちゃったり、するのだかしないのだか、あったんだかなかったんだか、みたいな、楽しみかたもあるかもしれません。学会には季語みたいなところがあって、初夏はRNA学会なり発生生物学会、冬が分子生物学学会。分生などは横浜か神戸でやることが多いので、妙に勝手知ったる人々がその時期には中華街にあふれかえるわけです。

もうすぐRNA学会ですが、学会ってなんなんなのだろう、と思ったりする人は多いのではないでしょうか。論文を出していれば学会なんて出なくても良い、みたいなかたくなな人もいるでしょうし、学会さえ出ていれば論文なんて出さなくても良い、なんて人も、こちらはありえないでしょうか。ともあれ、影山さんがいみじくも書かれているとおり、学会は、人との出会い、これ以上でも以下でもないと思います。新しい人に出会わなくっても、人と話をして、漠然としていた思いが形になる、ということはとても多いですし（後述）、何よりもまず、客観的にどう思うか、というナマの声が聞けるというのは大きいです。サイエンスと関係のない話で恐縮なのですが、キャッツアイ、、思春期の中学生には丁度良いぐらいの刺激度の漫画がかつてありまして、そのイメージと、最近都内の電車に乗る機会があって、その車窓に貼ってあったレオタード姿が、なかなか一致しなかったのです。知らなくても別に困らないことは必ずWikiで分かるので、またそういうことは面白かったりするのでいろいろ調べてみたのですが、分かったような分からなかったような。こういうときは、知り合いに聞いてみて、初めて納得の行く、答えが得られるのだと思います。特にそれが信用の厚い人であれば。早世の村山八段がかつて詰むと言ったら控え室の検討が終わったそうです。学問に関してはその辺の是非は難しいところなのでしょうが、つまりえらい人でもたまには間違えるでしょうから一概に検討終了、とはいえないのでしょうが、色々な形での「断言」、これは生の声でないと、聞けないのですね。そのあたりが、最近になって分かってきたと言いますか。学会なんて、自分の発表だけ終わったらとっととズラかって、、、なんて思っていたのは事実のような気がしますし、そのあたりは、忸怩たる思いがあります。比べるのもおこがましいですが、ビールみたいなものでしょうか。高校生なぞ、ビール、美味しいよね、やっぱりクラッシクラガーだよね、なんて、飲んだこともないのに嘘八百を見栄で並べたりするわけですが、いや、本当に美味しいのですよ。時が来れば。

中川

RNA 2010 +α

RNA meetingのレポート・・・ふむふむ。
影山さんがいい感じに書いていますね。
内容がちょっとかぶりますけど・・・いいですか。いいですよね。

“Plenary Session”の意味が良く理解できておらず、「演題が書いてないよ。不親切。」と思っていましたが、「一人30分1テーマで、現在までのハイライトと、これから解決すべきQuestionを簡潔に話す」という離れ業っぽいSession だということに気付き、ちょっと驚き。

海外の大学の授業ってああいう感じなのでしょうか。オーラルやポスターは「同じような研究している人はいないのか・・」とちょっとがっかり。自身の発表に関しては、人の入りはまずまず。食い つきはよろしい。いろいろSuggestionを もらうが、「その実験をするためには、全然データが足りないよ・・・」うーむ。もっと実験しないと・・。あとは、

「あんたの研究はおもしろいから、がんばって。」という励まし。・・はい、がんばります。

これ以上書いても、やっぱりかぶってしまいそうなので、別の話題に。

ポスター発表だと（国際学会なのに）油断して、いきな り本番、一発勝負 ！して、たびたび挙動不審になります。ですので、最近 ウォーミングアップと称して、

最初に”好みのタイプが発表しているポスターを聞きにいく”を実行しています。

大抵、プログラムは事前に見ることができるので、

①気になる ポスターをチェックする
②会場入りしたら、チェックしておいたポスターを実 際に見て、内容を大体把握しておく（ポスターセッション前が望ましい）
③セッショ ンが始まったら、ざっくりとチェックしておいたポスターを見てまわる（ここでは発表者をチェック）
④チェックした中で、一番自分好みの人が発表しているポスターを聞きに行く

あくまでウォーミングアップなので、

・好みの人が複数いても、欲張らないこと（時間がなくなります）。

・いきなり③、④だと、内容が理解できなかった場合、気まずくなるので要注意。

幸運にもディスカッションが弾んだ場合（あるいは熱意が伝わった場合）は、「私のポスターも見に来てね」というアピールは可です。

注意点を守って、このウォーミングアップをすると、良い精神状態で自身のポスター発表に臨むことができます。

挙動不審になる原因は、「通じない！」とか、「理解できない！」と自分が一方的にパニックにな るからだと分析しています。わざわざ海を越えて来たのだから、自分も最大限の情報を伝えたいし、相手からも最大限の情報を受け取りたい（引き出したい）。 そこで、最初に「好みの人と話す」ことをしておくと、意識を内側から外側へ向けることができるわけです。

ちなみに、「好みのタイプ」の性別はどちらでも良いです。念のため。

・・・ミーティングレポートより長々書いてしまいました。でも、どうでしょう？　いい方法だと思うのですが。誰か試してくれ ないかなぁ。

イナガキ