知ってるつもり？のエピジェネティックス（２）

そもそもエピジェネティックスとは何なのでしょう。今度の分子生物学会で塩見の春さんが書かれたシンポジウムの紹介文をここに引用します。

かつて Waddington が 1942 年に定義した「エピジェネティックス」とは、遺伝子がどのように形となって我々 が目にするところの表現型へとつながるのか、その因果関係を調べる学問であった。これは即ち、現在我々が発 生生物学なり、進化発生学のシステムバイオロジー的研究、と呼んでいるところの学問とほとんど変わりはない。 ところが、Waddington が提唱したこの(神聖なる)エピジェネティックスという概念は、昨今では単に DNA やヒストンの化学修飾を調べる狭義の(味気ない)学問のことを指すようになってしまった感がある。そもそも、 エピジェネティックスの定義が「DNA の変化を伴わない、世代を超えた遺伝子伝達機構」を表すようになった のは、実は 1990 年代、つい最近のことに他ならない。過去の歴史を遡ってみれば、エピジェネティックス研究 は「エピジェネティックス相互作用」と「エピジェネティックス修飾」の二つの研究領域ー発生の過程において 細胞や組織が周囲の環境とどのように相互作用して変化を遂げてゆくか、という学問と、ゲノム DNA の機能が どのように修飾されていくのかを調べる学問ーにまたがって進められてきた経緯があり、また現在においても本 質的にそれは変わらないのである。

いかがでしょうか。エピジェネティックスには
epigenetic interaction「エピジェネティク相互作用」
epigenetic modification「エピジェネティック修飾」
の二つの学問があると。そのうち後者は、いわゆる僕らが昨今耳にする「エピジェネの研究」。クロマチン免疫沈降してバンドを出して、という流れの研究ですが、epigenetic interactionというのは、いまいちピンと来ません。そもそも今日ではepigenetic interactionといえば、単なる「遺伝学的相互作用」とはなにかちがうぞ、と思わせながら実は二つの転写因子の効果を調べただけの、実体はあまり無いジンクピリチオン効果を持つ言葉として濫用されている感すらあります。

1942年と言えば第二次世界大戦中、まだDNAが遺伝を担う物質であったことがようやく分かり始めた時代です。発生生物学の業界では有名なシュペーマンのオーガナイザーの活性を担う物質探しをした研究者の努力が徒労に終わり、その一方でショウジョウバエの遺伝学的研究の進展もあって生き物の形態が（実体は分からないけれども）遺伝子で制御されているという概念が革命的に確立されてきたころでしょうか。当時の「エピジェネティックス」という言葉が意味するところの概念は今よりもずっと広かったことは容易に想像できますが、実は現在もテクノロジーが急速に進歩してきた、という点である意味同様な状況にあるのかな、とも思います。

ノザンがqPCRに取って代わられ、アレイがそれを引き継いで、現在ではRNAseq。アレイやRNAseqの結果はqPCRで確かめないと、という言葉はそっくりそのまま、RT-PCRなんて信じれるけー、ノザンやノザン、poly-A(+)10ug突っ込んでバンド出せー、というかつて自分が叫んでいた雄叫びと何ら変わりはありません。実際は新しいテクノロジーは古いテクノロジーを多くの場合凌駕しているのですが。

話がだいぶそれてしまいましたが、何となく思うのは、階層をつなぐ困難さ。これは時代を超えて常に存在していたのではないかと。エピジェネティックスという言葉は、遺伝子、つまりジェネティクスという概念が流行しかつ跋扈していた時代に、そんなもので説明されてはたまらんと。もっと上の階層があるだろうと。そこで出てきた言葉がepiなのかもしれません。epiといわれれば黙らざるを得ません。なにせ上だから。

エピジェネティックスという言葉には、ジンクピリチオン効果の匂いが多分に漂っているような気もします。しかしながら、遺伝子だけでは分からない、という気概には激しく同感です。古生物学者かつ発生生物学者であったWaddingtonが提唱したepigeneticsのすばらしさ、生命の不思議さ。細かいところは分かってきたけれどもまだまだ全然分かっていないじゃないですか。生物ってやっぱりすごく不思議じゃないですか。そのようなものに触れられるシンポジウムになれば良いな、と願っています。

中川

知ってるつもり？ のエピジェネティックス

吐く息も白くなり、明日あたりはいっそう冷え込みそうです。一人暮らしの学部の学生さんですとこの時期はこたつを引っ張りだして冬ごもりの準備。夏休みに買い込んで読み損ねた文庫本を抱えて孤愁の季節、なんて趣かもしれませんが、ピペット片手に日々奮闘している実験生物学のフィールドの人は、来るべき分子生物学会に向けて、最後の追い込みに慣れない、もしくは慣れきった夜更かしを重ねている季節なのでしょうか。

学会、といえば一昔は一つで十分、ちょっと同窓会もかねて二つ、ぐらいだったのが、研究会も含めれば年に数回（多い人は十数回？？）、というのも珍しくなくなって来たような気がします。楽しいけれどもそれはそれで忙しいなあ、と常々思っていたら、正面からそれを取り上げたブログもあるようで、でも当の本人が来年大会長をされるようですので、どうなることやら楽しみです。

なにはともあれ、分子生物学会。当新学術とは直接関係はありませんが、塩見の春さんが（本所の鐵とか、野槌の弥平とか、みたいで鬼平チックな言い方ですね）エピジェネティックスのシンポジウムを企画されています。そもそも、エピジェネティックスって何なんだろう？という趣旨の企画ですね。

エピジェネティックか、エピジェネティクスか、エピジェネティックッスとつまるのか、はたまたエピジェネか。申請書を書くときはちょっと迷ってつい最近もGoogle先生にお訪ねしていたりしたものですが、この言葉、ここ数年、実に良く耳にします。数年前、徳島で発生生物学会があったときに当時遺伝研におられた佐々木さんがエピジェネの企画をオーガナイズされていたときの最初のスライドは、

「萌っ！！』

と微笑んでいる短いスカートの美少女の萌キャラでひっくり返ってしまったのですが、つまりそれは佐々木さんが萌キャラが好きという訳ではなくて、エピジェネティックスの研究業界はそれほどメジャーではない。少なくとも発生生物学会ではメジャーではない。一部の人が熱狂的に研究している分野として紹介されていたのですが、当時でも十分メジャーだったような気はします。Shhの３文字には反応するけれどもNMDの３文字はスルーしていた当時の僕からすると、目から鱗の、大変面白い話でした。

話の中心は、ヒストンの修飾と、DNAの修飾。ChipやらChip on Chipやら、およそ縁遠いものと思っていた言葉が最近ではかなり見近に感じられるようになってきたのですが、そのときの話が強烈に面白くて、あれ以来、クロマチンの修飾なり、DNAの修飾なり、Waddingtonのあまりにも有名な（でもその意味は良く分かっていない）山脈にボールが転がっている地図なりに敏感に反応する体質になってしまったような気がします。

ところが、です。知っているつもりのエピジェネティックスはそうではない、と、血頭の丹兵衛どんが、いや、塩見の春さんがおっしゃるのです。ヒストン修飾が出てこないエピジェネティクスのセッションなんて前代未聞です。さてその真意は？？

中川

国民が納得するサイエンスって？

昨今ではファーブルのようにスカラベの研究をしていても少年少女に夢を与えるという訳にはなかなかいかないようで、世の中の役に立つ研究を、成果を社会に還元を、という声が良く聞かれます。多額の研究費をもらっていながら成果が見えないと「国民」が納得しない、と、財務省が言っている、と文科省が言っている、と偉い先生のだれそれが言っている、からそうせい、ということなんですが、本当の所どうなんでしょう。この一連の流れのラスボスの財務省というとちょっとおっかないところというイメージがありますし、最近のホームページなど見てみると、確かにおっかなそうな、物騒な議論が進められているているようですが、普段身近に接する「国民」、たとえば子供の同級生の親御さんたちと話をしていると、研究者といえば変な人、スカラベフェチみたいな人ばかり、というイメージがしみ込んでいている様です。それで許してくれているかどうかは別問題ですが、上の人からガミガミ言われるよりはずっと優しい視線で見てくれているような気もします。

例えばなにかしらものを作って売っている会社であれば、ものが売れれば儲かりますし、売れなければ会社はつぶれてしまいます。ユーザーが実際に手に取ってみて、使ってみて、なんだこれ、たんなるハリボテか、などと思われるようなものは、自然消滅します。マイナスイオンなんて言うものもありましたが、なんだ効かねーじゃねーかと誰かが言い始めるまでもなく、あっという間に廃れて商品化されなくなりました。健全健全。

一方で、研究の世界で、研究成果がこのような競争原理によってわかりやすく自然淘汰されているか、というと必ずしもそうではないのではないでしょうか。捏造なんていうのは論外ですが、きちんと実験をした結果であったとしても、例えば特殊な条件でのみ成立して全然一般性が無いものであったり、そもそも「専門家」から見れば実験のデザインからして相当おかしな条件を使っていたり、するものも、相当量混じっているような気がします。長鎖ノンコーディングRNAの分野についていえばstoicheometryや定量性の観点がすっとんでいる事例がしばしば見られるということはここでもふれられてきましたが、その手の「一見凄いけどほんとかね」という論文の多くは、あれって再現性無いよね、やばいよね、と、業界の中ではバッテン印がつけられて、その噂は徐々に周りに広まっていくのですが、分野がちょっと違ったりすると、その声は聞こえてきません。公開の場で議論となることも、よっぽどのことがない限り、あまりありません。そうすると、それを発展させてもさして得ることのない袋小路の論文が、「ＯＸ誌に掲載された論文」として、かなりの長い時間流通してしまうことになります。

本来、サイエンスとは、小さな発見が連鎖反応を起こしてどんどん新しい発見につながるものであり、そこに喜びや感動や達成感があるものなのだと思います。僕が学生のころ、というと1990年代後半ですが、今日あちらこちらで行われている研究の源流はこの論文にあったのか、というようなものがわんさか掲載された1980年代のDevelopment誌の「伝説のissue」を、心躍らせてページをめくったのをよく覚えています。Neuron誌で言えば創刊直後の数号はまさに伝説。当時はカバーしなければいけない専門領域もそれほど広くなかったため、実験デザインからしてちょっとおかしいなんてものはpeer reviewによって速攻で発見され、掲載以前に葬り去られていたのかもしれません。Peer reviewをくぐり抜けた物は、それがどんな雑誌に掲載された物であっても、荒削りでも将来性豊かな、サイエンスの楽しさを一杯に詰め込んだ作品であったのではないかと。

袋小路論文は、この連鎖反応を停めてしまう減速材です。それが有名な雑誌ならなおさらです。減速材がある程度あったほうが一気に燃料が無くなってしまうことがない、という良い（？）面もあるのでしょうが、それが増えすぎると、連鎖反応自体が停まってしまいます。そうすると、分野としても停滞してしまう。中にいる人間も腐ってしまう。研究業界の外から見ていてもその辺は敏感に分かるもので、なにやっているんだあいつら、ということになってしまうでしょう。世の中の役に立つ研究をこうも求められている一番の理由は、Peer reviewのシステムが徐々に崩壊してきて、袋小路論文があふれて、これぞサイエンス！！！というところを見せられていないから、というところもあるのではないでしょうか。「国民」が求めているものは、既に豊かになった生活をちょっぴり更に豊かにするような発見ではなく、研究者が生き生きと働いている姿、次々と新しいことにチャレンジして、そこでいろいろな発見をするそのプロセスなのではないかと。

サイエンスの発達のためには基礎研究は欠かせない。Curiosity drivenなサイエンスを追究してきたからこれだけの成果があげられた。と巷ではよく言われます。実際そうであると信じていますが、これだけ専門分野が細分化された状況で研究の真贋を確認するのには相当のエネルギーがいりますし、どうしてもインパクトファクターとか被引用数とかいう「客観的」な数字に頼った評価が下されがちです。基礎研究の土台がぐらつき始めているから、基礎研究が大事だと繰り返し言われても信じない、本当に凄い研究なら社会に役立つだろう、それを出してみろ、と、財務相が言っていると、文科省が言っていると、偉い先生が言っている、、、ような気もするのです。

中川